Sonsuz Ark/ Evrensel Çerçeveye Yolculuk
"Ekip, SAVI'nin sürekli bağışıklık tepkisindeki bitmek bilmeyen "trenleri" durdurmanın, nadir görülen hastalığı tedavi etmenin bir yolu olabileceğini düşündü."
Scientists Uncover Hidden Protein Driving Autoimmune Attacks
Bilim insanları otoimmün hastalıklardaki kritik bir bulmacanın parçasını keşfetti: Bağışıklık tepkisi moleküllerinin salınmasına yardımcı olan bir protein.
Araştırmacılar, ultra nadir görülen bir durumu inceleyerek ArfGAP2'yi bağışıklık aşırı aktivitesinin kilit oyuncusu olarak tanımladılar. Farelerde bloke edilmesi, ciddi doku hasarını önledi ve COVID-19 ve Alzheimer dahil olmak üzere çeşitli bağışıklık ile ilgili hastalıklar için potansiyel tedavilere kapı açtı.
Bir insan hücresi, sitokinler (macenta) adı verilen enfeksiyonla savaşan molekülleri serbest bırakmaya hazırlanıyor. WashU Medicine araştırmacıları, bu süreçte önemli bir proteini ve nadir görülen bir otoimmün hastalıkta nasıl rol oynadığını tespit etti. Kaynak: David Kast
Otoimmün Tetikleyicilerin Gizemini Çözmek
Otoimmün hastalıklar ABD'de 15 milyondan fazla insanı etkiliyor. Vücut kendi sağlıklı dokularını tehdit olarak algıladığında ve bağışıklık "yanlış alarmlarını" tetiklediğinde ortaya çıkar. Bu, zararlı istilacılar yerine bağışıklık hücrelerinin vücuda saldırmasına yol açar. Bilim insanları bu yanlış alarmların nasıl başladığını uzun zamandır anlamış olsalar da, bir sonraki adım olan bağışıklık sisteminin saldırısını nasıl harekete geçirdiği belirsizliğini koruyor.
Şimdi, St. Louis'deki Washington Üniversitesi Tıp Fakültesi ve Pennsylvania Üniversitesi'ndeki Perelman Tıp Fakültesi'ndeki araştırmacılar bu bulmacanın önemli bir parçasını keşfettiler. Hücrelerden enfeksiyonla savaşan moleküllerin salınmasını tetiklemeye yardımcı olan daha önce bilinmeyen bir proteini tanımladılar. Bu proteinin hem normal bağışıklık tepkilerinde hem de zararlı aşırı tepkilerde önemli bir rol oynadığı görülüyor.
Merkezi rolü nedeniyle, protein otoimmün hastalıkları ve bağışıklık sistemi aşırı aktivitesiyle bağlantılı diğer durumları tedavi etmek için terapiler geliştirmek için umut verici bir hedef olabilir. Bulgular 12 Şubat'ta Cell'de çevrimiçi olarak yayınlandı ve 20 Mart'ta basılı olarak yayınlandı.
Nadir Hastalık Araştırmalarında Bir Atılım
Romatoloji ve Mikrobiyoloji doçenti ve Penn'in Colter Otoimmünite Merkezi üyesi Jonathan Miner, MD, PhD ve WashU Tıp Fakültesi Hücre Biyolojisi ve Fizyolojisi Bölümü'nde yardımcı doçent olan David Kast, PhD'nin eş liderliğindeki araştırma ekibi, bebeklikte başlayan STING ilişkili vaskülopati (SAVI) adı verilen nadir bir otoimmün hastalığı inceleyerek bu keşfi yaptı. Durum son derece nadirdir ve her 1 milyon doğumdan birinde görülür. Bağışıklık tepkisinin hastaların akciğerlerindeki ve uzuvlarındaki dokulara saldırmasına yol açar ve genellikle yetişkinlikten önce ölümle sonuçlanır.
Hastalığın kökeninin tek bir mutasyondan kaynaklandığı nadir hastalıkları incelemek, yalnızca etkilenen genin biyolojik rolünü ve hastalığa neden olan bozulmaları ortaya çıkarmakla kalmayıp, aynı zamanda daha yaygın durumlara ilişkin de bilgi sağlayabilir.
Otoimmün Saldırılarda STING'in Rolü
SAVI, hücrelerdeki STING adı verilen bir proteindeki değişikliklerden kaynaklanır. Bu protein normalde viral DNA'nın varlığına yanıt veren ve bağışıklık proteinleri üreten hücre bileşenini aktive eden bir moleküler bekçi köpeği gibi davranır. Bu bağışıklık proteinleri daha sonra hücreden salınarak vücudun bağışıklık sistemine viral istilacılara saldırması gerektiğini ve bağışıklık hücrelerinin vücutta nereye gitmesi gerektiğini bildirir. SAVI'de STING aşırı aktiftir ve sonunda sağlıklı dokuya zarar veren sürekli bağışıklık aktivitesini tetikler.
Hücreye sitokin adı verilen bağışıklık tepkisi proteinlerini üretmesi için sinyal göndermenin yanı sıra, araştırmacılar STING'in ayrıca bu proteinleri hücrede üretildikleri yerden serbest bırakmada yeni bir rolü olduğunu keşfettiler. Bu serbest bırakma sürecinin nasıl işlediği bilinmiyordu, ancak bunu kontrol etmenin bir yolunu bulmak, SAVI'nin yanı sıra diğer otoimmün bozuklukları tedavi etmek için de umut verici bir yol olabilir.
ArfGAP2'yi Keşfetmek: Eksik Parça
STING'deki hastalığa neden olan mutasyonlara duyarlı bağışıklık hücrelerini kullanarak ekip, bu duyarlılığı engelleyen proteinleri belirlemek için bir tarama gerçekleştirdi. Bir protein, ArfGAP2, bağışıklık tepkisi proteinlerinin serbest bırakıldığı son adıma güçlü bir şekilde bağlı göründüğü için öne çıktı.
Ekip, ArfGAP2 üretmeyen SAVI hücrelerinde bu bulguyu daha da doğruladı. ArfGAP2 olmadan STING, bağışıklık proteinlerinin salınımını yönlendiremezdi.
"Tren istasyonu gibi ve ArfGAP2 iletken görevi görüyor, hangi moleküllerin dışarı gönderileceğini yönlendiriyor," diyor Kast. "STING ve ArfGAP2 birlikte çalışmıyorsa, trenler durur."
Ekip, SAVI'nin sürekli bağışıklık tepkisindeki bitmek bilmeyen "trenleri" durdurmanın, nadir görülen hastalığı tedavi etmenin bir yolu olabileceğini düşündü.
Yeni Tedavilere Doğru Bir Yol
Ekip bu fikri, SAVI'ye sahip olacak şekilde genetiği değiştirilmiş ancak ArfGAP2 proteinini üretmeyen bir farede test etti. Hastalığın tipik akciğer ve uzuv tahrip edici bağışıklık tepkisinin oluşmadığını buldular, bu da protein nötralize edilebilirse aşırı aktif bağışıklık tepkisinin kapatılabileceğini doğruladı.
WashU Medicine'deyken projeyi başlatan Miner, bunun benzer şekilde aynı tipte aşırı bağışıklık proteinlerine yol açan diğer durumlar için umut verici bir hedef olduğunu söyledi. Buna COVID-19'un karakteristik özelliği olan "sitokin fırtınaları" veya Alzheimer hastalığındaki bağışıklık tepkileriyle bağlantılı beyin iltihabı dahil olabilir.
Nadir Hastalıklar Daha Geniş Tıbbi Görüşlerin Kilidini Açıyor
Miner, "SAVI gibi çok nadir görülen hastalıklar değerli içgörüler sağlayabilir," dedi, "çünkü nadir görülen bir hastalık mutasyonunun nasıl çalıştığını anlayabilirseniz, hepimizin sahip olduğu normal proteinler hakkında bir şeyler öğrenirsiniz. Sonra aniden birçok farklı hastalık sınıfı için potansiyel tedavilerin tüm bu yeni yollarına kapıları açmış olursunuz."
Bu araştırma, NIH'nin R01 AI143982, R01 436 NS131480, R01 GM136925 numaralı hibeleri ve Colton Otoimmünite Merkezi ile Clayco Vakfı'nın JJM'ye sağladığı fonlarla desteklenmiştir. İçerik yalnızca yazarların sorumluluğundadır ve Ulusal Sağlık Enstitüleri'nin (NIH) resmi görüşlerini temsil etmemektedir.
Mark Reynolds, WashU Medicine, 21 Mart 2025, SciTechDaily
Mustafa Tamer, 11.06.2025, Sonsuz Ark, Çeviri, Bilim ve Teknoloji, Aklın Merdivenleri
Referans: Subhajit Poddar, Samuel D. Chauvin, Christopher H. Archer, Wei Qian, Jean A. Castillo-Badillo, Xin Yin, W. Miguel Disbennett, Cathrine A. Miner, Joe A. Holley, Teresa V. Naismith, W. Alexander Stinson, Xiaochao Wei, Yue tarafından yazılan "ArfGAP2, STING proton kanalı aktivitesini, sitokin geçişini ve otoinflamasyonu teşvik eder" Ning, Jiayuan Fu, Trini A. Ochoa, Nehalee Surve, Shivam A. Zaver, Kimberly A. Wodzanowski, Katherine R. Balka, Rajan Venkatraman, Canyu Liu, Kelly Rome, Will Bailis, Yoko Shiba, Sara Cherry, Sunny Shin, Clay F. Semenkovich, Dominic De Nardo, Sunnie Yoh, Elisha DO Roberson, Sumit K. Chanda, David J. Kast ve Jonathan J. Miner, 12 Şubat 2025, Hücre. DOI: 10.1016/j.cell.2025.01.027
- Sonsuz Ark'ta yayınlanan yazılardan yazarları sorumludur.
- Sonsuz Ark linki verilerek kısmen alıntı yapılabilir.
- Sonsuz Ark yayınları Sonsuz Ark manifestosuna aykırı yayın yapan sitelerde yayınlanamaz.
- Sonsuz Ark Yayınlarının Kullanımına İlişkin Önemli Duyuru için lütfen tıklayınız