Sonsuz Ark/ Evrensel Çerçeveye Yolculuk
"Kimyasal bir değişiklik, mRNA aşılarını önemli ölçüde daha güvenli ve etkili hale getirerek hastalıklarla mücadelede yeni bir potansiyelin kilidini açtı."
They Changed One Molecule – And Transformed the Future of Vaccines
Şaşırtıcı bir gelişmeyle bilim insanları, yüzyıllık bir kimya numarasını kullanarak mRNA aşısının iletimini önemli ölçüde artırdı.
Gelişmiş Tıbbi Sağlık Bakımı Aşı Teknolojisi, Kaynak: Shutterstock
mRNA taşıyan minik yağ kabarcıklarındaki tek bir bileşeni değiştirerek, yan etkileri azaltan ve etkinliği artıran bir versiyon geliştirdiler; yalnızca COVID-19 için değil , kanser tedavisi ve gen terapisi için de. Bu moleküler değişim, zeytinyağı kimyasından ilham alan küçük bir değişiklik sayesinde aşıları daha akıllı, daha güvenli ve daha güçlü hale getiriyor.
mRNA Aşısının Yan Etkilerinin Yeniden Düşünülmesi
Birçok kişi, COVID-19 aşısı gibi mRNA aşılarının tipik yan etkilerine aşinadır: ağrı, kızarıklık ve bir iki gün boyunca keyifsizlik hissi. Bu reaksiyonlar iltihaplanmadan kaynaklanır. Peki ya bu tepki tamamen önlenebilirse?
Nature Biomedical Engineering dergisinde yayınlanan yeni bir çalışmada , Pennsylvania Üniversitesi'nden bilim insanları , mRNA'yı taşıyan lipit nanopartiküllerinin (LNP'ler) temel bir parçası olan iyonize edilebilir lipit adı verilen belirli bir molekülün yapısını değiştirerek hem iltihabı azaltabildiklerini hem de aşıların etkinliğini artırabildiklerini ortaya koydu. Bu gelişme, aşıların COVID-19 ve bazı kanser türleri de dahil olmak üzere çeşitli hastalıklara karşı performansını iyileştirebilir.
Bu çığır açan buluş, anti-enflamatuar etkileriyle bilinen ve zeytinyağı gibi içeriklerde bulunan doğal olarak oluşan kimyasal bileşikler olan fenol gruplarının eklenmesine odaklanıyor. Biyomühendislik (BE) Doçenti ve makalenin kıdemli yazarı Michael J. Mitchell, "Bu lipitlerin reçetesini esasen değiştirerek, daha az yan etkiyle daha iyi çalışmasını sağladık," diyor. "Bu, herkesin kazandığı bir durum."
Penn Mühendislik araştırmacıları Emily Han ve Dongyoon Kim (soldan sağa). Kaynak: Bella Ciervo
Lipid Tasarımında Atılım: Mannich Reaksiyonu
Geleneksel olarak, LNP'lerde kullanılan dört ana lipitten biri olan ve genellikle en kritik olarak kabul edilen iyonlaşabilir lipitler, iki moleküler bileşeni birbirine bağlayan, tıpkı bir sandviçin iki parçasını bir araya getirmeye benzer reaksiyonlar yoluyla oluşturulmuştur.
Mitchell Laboratuvarı'nda eski doktora sonrası araştırmacı ve makalenin ortak birinci yazarı olan Ninqiang Gong, "Bu süreçler çok başarılı olduğu için alternatifler aramak için fazla çaba sarf edilmedi" diyor.
Kimya tarihine bakıldığında, ekip alternatif bir yaklaşım buldu: Adını, bir asırdan fazla bir süre önce bu keşfi yapan Alman kimyagerden alan Mannich reaksiyonu.
Mannich reaksiyonu, iki bileşen yerine üç öncülü birleştirerek daha çeşitli moleküler sonuçlara olanak tanıyor. Gong, "Yüzlerce yeni lipit üretebildik," diyor.
Bu lipit "kütüphanesini" araştıran ekip, hidrojen ve oksijenin bir karbon molekülleri halkasına bağlanmasıyla oluşan bir fenol grubunun eklenmesinin iltihabı önemli ölçüde azalttığını keşfetti.
"Bu bir nevi gizli sos gibi," diyor Gong. "Fenol grubu, LNP'lerle ilişkili yan etkileri azaltmakla kalmıyor, aynı zamanda etkinliklerini de artırıyor."
Fenollerin Gücü
Daha önce yapılan araştırmalar, fenol içeren bileşiklerin, vücudun kimyasını bozabilen, eşleşmemiş elektronlara sahip moleküller olan serbest radikallerin zararlı etkilerini ortadan kaldırarak iltihabı azalttığını bulmuştu.
Çok fazla serbest radikal ve çok az antioksidan, proteinleri parçalayan, genetik materyale zarar veren ve hatta hücreleri öldürebilen “oksidatif strese” neden olur.
Araştırmacılar, oksidatif stresle ilişkili çeşitli belirteçleri kontrol ederek, farklı lipitler kullanılarak formüle edilen LNP'lerin inflamatuvar etkilerini karşılaştırdılar.
BE'de doktora öğrencisi ve makalenin ortak yazarı olan Emily Han, "Mannich reaksiyonuyla üretilen fenol içeren iyonlaşabilir bir lipit kullanarak oluşturduğumuz en iyi performans gösteren LNP, aslında daha az inflamasyona neden oldu" diyor.
Daha Az İltihaplanma, Daha Yüksek Performans
Bu cesaret verici iltihap azalması belirtilerinin ardından araştırmacılar, yeni lipitlerin aşı performansını da iyileştirip iyileştirmediğini test ettiler.
Birçok deneyde, en fazla anti-inflamatuar lipidi içeren C-a16 LNP'leri, piyasadaki mRNA teknolojilerinde kullanılan LNP'lerden daha iyi performans gösterdi.
Mitchell Laboratuvarı'nda doktora sonrası araştırmacı ve makalenin ortak birinci yazarı olan Dongyoon Kim, "Oksidatif stresi azaltmak, LNP'lerin işini yapmasını kolaylaştırıyor" diyor.
C-a16 LNP'leri yalnızca daha uzun süreli etkiler üretmekle kalmadı, aynı zamanda CRISPR gibi gen düzenleme araçlarının etkinliğini ve kanser tedavisinde kullanılan aşıların gücünü de artırdı.
Genetik Hastalıklar, Kanser ve COVID-19 ile Mücadele
Araştırmacılar, yeni C-a16 lipitlerinin bir hayvan modelinde ne kadar iyi çalıştığını test etmek için öncelikle bunları hücrelere ateş böceklerinin parlamasını sağlayan geni iletmek için kullandılar. Bu, genetik talimatların gücünü kontrol etmek için kullanılan klasik bir deneydi.
Farelerdeki parıltı, nadir görülen bir genetik karaciğer hastalığı olan kalıtsal transtiretin amiloidozu (hATTR) için FDA onaylı bir tedavi olan Onpattro'da kullanılan LNP'lere kıyasla yaklaşık 15 kat daha parlaktı.
C-a16 lipitleri, CRISPR gibi gen düzenleme araçlarının hATTR'ye neden olan hatalı geni daha iyi onarmasına da yardımcı oldu. Hatta, mevcut uygulama yöntemlerine kıyasla bir fare modelinde tedavinin etkinliğini iki kattan fazla artırdı.
Kanser tedavilerinde de sonuçlar aynı derecede çarpıcıydı. Melanom hayvan modelinde, C-a16 lipidleriyle uygulanan bir mRNA kanser tedavisi, COVID-19 aşılarında kullanılan LNP'lerle uygulanan aynı tedaviye kıyasla tümörleri üç kat daha etkili bir şekilde küçülttü. Yeni lipidler ayrıca kanserle savaşan T hücrelerine de destek sağlayarak, tümör hücrelerini daha verimli ve daha az oksidatif stresle tanıyıp yok etmelerine yardımcı oldu.
Son olarak ekip, COVID-19 mRNA aşılarını hazırlamak için C-a16 lipitlerini kullandığında, hayvan modellerinde bağışıklık tepkisinin standart formülasyonlara göre beş kat daha güçlü olduğu görüldü.
Kim, "Hücresel mekanizmada daha az bozulmaya neden olarak, yeni fenol içeren lipitler çok çeşitli LNP uygulamalarını geliştirebilir" diyor.
Unutulmuş Kimyayı Yeniden Keşfetmek
Araştırmacılar, yeni lipitlerin mRNA aşılarındaki yan etkileri azaltmadaki anlık potansiyelini araştırmanın yanı sıra, Mannich reaksiyonu gibi gözden kaçan kimyasal süreçlerin yeni LNP güçlendirici tariflerin kilidini nasıl açabileceğini keşfetmeyi de sabırsızlıkla bekliyorlar.
Mitchell, "Bir asır önce keşfedilen bir reaksiyonu uygulamaya çalıştık ve bunun son teknoloji tıbbi tedavileri önemli ölçüde iyileştirebileceğini gördük," diyor. "Yeniden keşfedilmeyi bekleyen başka neler olduğunu hayal etmek heyecan verici."
Diğer ortak yazarlar arasında Penn Engineering'den Rohan Palanki, Qiangqiang Shi, Xuexiang Han, Lulu Xue, Junchao Xu ve Christian G. Figueroa-Espada; Penn Medicine'den Drew Weissman, Mohamad-Gabriel Alameh, Rakan El-Mayta ve Garima Dwivedi; ve USTC'den Zilin Meng, Tianyu Luo ve Jinghong Li yer alıyor.
Bu araştırma, Pennsylvania Üniversitesi Mühendislik ve Uygulamalı Bilimler Okulu'nda (Penn Mühendislik) ve Perelman Tıp Okulu'nda (Penn Tıp) yürütülmüş ve ABD Ulusal Sağlık Enstitüleri (NIH) Direktörü'nün Yeni Yenilikçi Ödülü (DP2 TR002776), Scientific Interface'te Burroughs Wellcome Fonu Kariyer Ödülü (CASI), ABD Ulusal Bilim Vakfı KARİYER Ödülü (CBET-2145491), Amerikan Kanser Derneği (RSG-22-122-01-ET), iki ABD Ulusal Bilim Vakfı Lisansüstü Araştırma Bursu (DGE 1845298, DGE 1845298), bir GEM Bursu ve NIH/Ulusal Kanser Enstitüsü Doktora Öncesi - Doktora Sonrası Geçiş Ödülü (F99 CA284294) tarafından desteklenmiştir.
Ian Scheffler, Pennsylvania Üniversitesi Mühendislik ve Uygulamalı Bilimler Okulu, 24 Temmuz 2025, SciTechDaily
Mustafa Tamer, 24.09.2025, Sonsuz Ark, Çeviri, Bilim ve Teknoloji, Aklın Merdivenleri
Referans: “Mannich reaksiyonuna dayalı kombinatoryal kütüphaneler, azaltılmış immünojenite ile mRNA iletimi için antioksidan iyonize edilebilir lipitleri tanımlıyor” Ningqiang Gong, Dongyoon Kim, Mohamad-Gabriel Alameh, Rakan El-Mayta, Emily L. Han, Garima Dwivedi, Rohan Palanki, Qiangqiang Shi, Xuexiang Han, Lulu Xue, Junchao Xu, Zilin Meng, Tianyu Luo, Christian G. Figueroa-Espada, Drew Weissman, Jinghong Li ve Michael J. Mitchell, 18 Temmuz 2025, Nature Biomedical Engineering. DOI: 10.1038/s41551-025-01422-8
- Sonsuz Ark'ta yayınlanan yazılardan yazarları sorumludur.
- Sonsuz Ark linki verilerek kısmen alıntı yapılabilir.
- Sonsuz Ark yayınları Sonsuz Ark manifestosuna aykırı yayın yapan sitelerde yayınlanamaz.
- Sonsuz Ark Yayınlarının Kullanımına İlişkin Önemli Duyuru için lütfen tıklayınız