Sonsuz Ark/ Evrensel Çerçeveye Yolculuk
"Araştırmacılar, WNT sinyal yolunu hedef alarak kan-beyin bariyerinin gücünü artıran terapötik bir molekül olan L6-F4-2'yi keşfetti. Bu buluş, Alzheimer, multipl skleroz ve beyin tümörleri gibi kan-beyin bariyeri işlev bozukluğuna dayanan çeşitli nörolojik bozuklukları potansiyel olarak tedavi edebilir."
Restoring the Blood-Brain Barrier – Stanford Researchers Uncover Promising New Pathway
Herkesin içinde bir fedai vardır: Kan damarları ile beynin hassas dokuları arasında yer alan özel bir hücre tabakası olan kan-beyin bariyeri, beynin değerli gri maddesine tehdit oluşturan toksinleri, patojenleri ve diğer zararlı ajanları dikkatle dışarı atar.
Ancak, bu uyanık bekçi gardını düşürüp asi unsurların sızmasına izin verdiğinde, çeşitli durumlar ortaya çıkabilir. Bariyeri istila eden kanser hücreleri tümörlere dönüşebilir ve çok fazla beyaz kan hücresi bariyeri geçerek beyin sinirlerinin koruyucu tabakasına otoimmün bir saldırıya yol açıp vücudun geri kalanıyla iletişimini engellediğinde multipl skleroz ortaya çıkabilir.
Maureen Lyles D'Ambrogio Profesörü ve hematoloji profesörü Calvin Kuo, "Sızdıran bir kan-beyin bariyeri birçok beyin hastalığı için ortak bir yoldur, bu nedenle bariyeri kapatabilmek tıpta uzun zamandır aranan bir hedef olmuştur" diyor.
Kısa bir süre önce Nature Communications'da yayımlanan makalenin kıdemli yazarı Calvin Kuo'ya göre kan-beyin bariyerini onarma yöntemleri henüz yeterince araştırılmadı. Ancak Kuo ve meslektaşlarının öncülük ettiği yeni bir makale, bariyerin normal işlevini geri kazanmasında etkili olabilecek bir tedaviyi tanımlıyor.
Kuo, "Sızdıran bir kan-beyin bariyerini tedavi etmek için kullanılabilecek yeni bir terapötik molekül sınıfını değerlendirdik; daha önce, özellikle kan-beyin bariyerine yönelik hiçbir tedavi yoktu" diyor.
Araştırmacılar, doku yenilenmesini ve yara iyileşmesini desteklemek için hücreler tarafından kullanılan bir iletişim yolu olan WNT sinyaline bakarak arayışlarına başladılar. WNT sinyali, beyin kan damarlarını çizen hücreler arası iletişimi teşvik ederek kan-beyin bariyerinin korunmasına yardımcı oluyor.
Kuo, "WNT sinyal yolunun kan-beyin bariyerini korumak için önemli olacağını gösteren çok sayıda tarihsel veri var" diyor. "Frizzled adı verilen bir reseptöre çok seçici bir şekilde bağlanarak kan-beyin bariyerindeki sinyali açacak yeni bir WNT sinyal yolunu test etme fırsatı ortaya çıktı."
Bilim insanları, frizzled genindeki fare mutasyonlarının kan-beyin bariyeri anormalliklerine neden olmasından bu yana kan-beyin bariyeri tedavileri için WNT yolunu başlatan bir protein reseptörü olan frizzled üzerine odaklanmaktadır.
Nasıl keşfedildi?
Birçok farklı molekül frizzled protein reseptörlerine bağlanıyor, bu nedenle araştırmacılar potansiyel bir terapötik molekül arayışlarını daraltmak için yalnızca beynin kan damarlarını kaplayan hücreleri hedefleyenleri seçtiler.
Moleküler ve hücresel fizyoloji profesörü ve aynı zamanda Younger Aile Profesörü olan Chris Garcia, laboratuvarda frizzled reseptörü FZD4'ü aktive eden bir molekül de dahil olmak üzere prototip terapötik WNT yolağı molekülleri geliştirdi. Garcia ve Kuo'nun çalışmalarını temel alan bir araştırma şirketindeki işbirlikçiler, WNT sinyalini diğer FZD4 bağlayıcılarından 100 kat daha verimli bir şekilde aktive eden bir FZD4 bağlayıcı molekül olan L6-F4-2'yi yüretti.
Araştırmacı bilim insanı ve makalenin başyazarı Jie Ding'in de aralarında bulunduğu ekip, WNT sinyalini daha yüksek oranda etkinleştirdiğinde, kan-beyin bariyeri gücünde bir artış gördü.
Korumayı görev başında tutmak
Araştırmacılar, frizzled için doğal moleküler anahtar eksik olduğunda ne olduğunu ve bunun L6-F4-2 ile başarılı bir şekilde değiştirilip değiştirilemeyeceğini incelemek istediler. Bu yüzden, kan-retina bariyerinde sızıntıya yol açan genetik bir anormallik olan Norrie hastalığına yöneldiler.
Kan-beyin bariyeri beyin için ne işlev görüyorsa, kan-retina bariyeri de göz için aynı işlevi görür. Norrie hastalığında, gözün arka kısmındaki ışığa duyarlı hücrelerden oluşan tabaka olan retinanın kan damarlarının gelişimi engellenir, bu da kan damarı bağlantılarında sızıntıya, yanlış gelişime ve körlüğe neden olur.
Norrie hastalığı, FZD4 reseptörünün kilidine uyan ve onu açan anahtar olan Norrin adlı bir proteinin yapımı için talimatlar sağlayan NDP genindeki mutasyonlardan kaynaklanmaktadır. Araştırmadaki farelerde gen inaktive olmuş ve anahtar eksik olduğundan sızdıran bir bariyer ve körlüğe neden olmuştur. Bilim insanları eksik Norrin proteinini, vekil olarak adlandırdıkları L6-F4-2 ile değiştirdiler.
L6-F4-2 eksik Norrin proteininin yerini aldığında, farelerde kan-retina tabakası eski haline döndü. Araştırmacılar bunu biliyorlardı çünkü kan damarlarını görüntülediler ve tedavi öncesine göre daha yoğun ve daha az sızıntılı olduklarını buldular. Bilim insanları ayrıca, farelerin beyinciğini çevreleyen kan-beyin bariyeri için - kas koordinasyonundan sorumlu bir bölge - L6-F4-2'nin Norrin'in yerini aldığını ve WNT sinyalini aktive ettiğini gösterdi.
Daha sonra, araştırmacılar daha yaygın bir insan durumu olan iskemik inme (kan damarlarının ve kan-beyin bariyerinin hasar gördüğü ve hücresel iletişimde yer alan sıvı, kan ve enflamatuar proteinlerin beyne sızabildiği) üzerinde çalışmak istediler. L6-F4-2'nin inmenin şiddetini azalttığını ve tedavi edilmemiş inme geçiren farelere kıyasla farelerin hayatta kalmasını iyileştirdiğini buldular. Daha da önemlisi, L6-F4-2 inme sonrası beyin kan damarlarındaki sızıntıyı tersine çevirmiştir. L6-F4-2 ile tedavi edilen farelerde, tedavi edilmeyenlere kıyasla inme sağkalımı artmıştır.
Bu bulgu, farelerde kan-beyin bariyerinin FZD reseptörlerini ve WNT sinyal yolunu aktive eden ilaçlarla restore edilebileceğini göstermektedir.
Çeşitli hastalıkların kökeni kan-beyin bariyeri işlev bozukluğuna dayandığı için Kuo, Alzheimer, multipl skleroz ve beyin tümörleri gibi çeşitli diğer nörolojik hastalıklar için tedavi potansiyeli konusunda heyecan duyuyor.
Kuo, "Bunun, mevcut ilaçlardan çok farklı bir strateji ve moleküler hedef kullanarak kan-beyin bariyerini onarabilecek yeni nesil ilaçların geliştirilmesine yönelik bir ilk adım olmasını umuyoruz" diyor.
STANFORD MEDICINE, 12 EYLÜL 2023, SciTechDaily
Mustafa Tamer, 29.11.2023, Sonsuz Ark, Çeviri, Bilim ve Teknoloji, Aklın Merdivenleri
Referans: Jie Ding, Sung-Jin Lee, Lukas Vlahos, Kanako Yuki, Cara C. Rada, Vincent van Unen, Meghah Vuppalapaty, Hui Chen, Asmiti Sura, Aaron K. "Farelerde biyomühendislik ürünü bir FZD4-seçici WNT vekili ile terapötik kan-beyin bariyeri modülasyonu ve inme tedavisi" McCormick, Madeline Tomaske, Samira Alwahabi, Huy Nguyen, William Nowatzke, Lily Kim, Lisa Kelly, Douglas Vollrath, Andrea Califano, Wen-Chen Yeh, Yang Li ve Calvin J. Kuo, 2 Haziran 2023, Nature Communications. DOI: 10.1038/s41467-023-37689-1
- Sonsuz Ark'ta yayınlanan yazılardan yazarları sorumludur.
- Sonsuz Ark linki verilerek kısmen alıntı yapılabilir.
- Sonsuz Ark yayınları Sonsuz Ark manifestosuna aykırı yayın yapan sitelerde yayınlanamaz.
- Sonsuz Ark Yayınlarının Kullanımına İlişkin Önemli Duyuru için lütfen tıklayınız.