Sonsuz Ark/ Evrensel Çerçeveye Yolculuk
"Tokyo Üniversitesi'nde profesör olan Osamu Nureki ve laboratuvarının başını çektiği bir araştırma ekibi, insan paratiroid hormonu tip 1 reseptörü (PTH1R) adı verilen kemik metabolizmasıyla ilgili bir GPCR'nin hücre dışı taraftan sinyal iletimi olmadan yeni bir reseptör aktivasyon modunu keşfetti."
New Way To Develop Drugs Without Side Effects – To Treat Obesity, Pain, Osteoporosis, and Neurological Disorders
Araştırmacılar, G-proteinine bağlı reseptörleri hücrelerin içinden aktive etmek için yeni bir yöntem keşfetti ve bu yöntem yan etkisi olmayan ilaçların geliştirilmesine yardımcı oluyor.
Ekip, belirli bir GPCR'nin hücre içi bölgesiyle etkileşime giren ve obezite, ağrı, osteoporoz ve nörolojik bozukluklar gibi durumların tedavisi için umut verici bir yaklaşım sunan PCO371 adlı bir molekül tanımladı.
GPCR aktivasyonunun hücre içinden bir sanatçı izlenimi. Kaynak: Kobayashi ve Kawakami ve diğerleri, 2023
İlaçların hedeflerine nasıl ulaştıklarını ve vücudumuzdaki işlevlerini nasıl yerine getirdiklerini hiç merak ettiniz mi? Eğer bir ilaç molekülü veya ligand bir mesaj ise, gelen kutusu da tipik olarak hücre zarındaki bir reseptördür. Moleküler sinyallerin iletilmesinde rol oynayan bu tür bir reseptör, G proteinine bağlı bir reseptördür (GPCR). Mevcut ilaçların yaklaşık üçte biri bu proteinin aktivasyonunu kontrol ederek çalışır. Japon araştırmacılar şimdi, reseptörün hücre içi bölgesinde şekil değişikliklerini tetikleyerek GPCR'yi etkinleştirmenin yeni bir yolunu ortaya koyuyor. Bu yeni süreç, araştırmacıların daha az yan etkisi olan ya da hiç olmayan ilaçlar tasarlamasına yardımcı olabilir.
Hücre zarı bir Oreo kurabiye sandviçi gibiyse, GPCR de kurabiye sandviç yüzeyine girip çıkan yedi segmentli bir yılan gibidir. Hücre dışı döngüler mesajlar için gelen kutusudur. Bir mesaj molekülü reseptörün hücre dışı tarafına bağlandığında, G proteinlerini ve reseptörün hücre içi tarafına bağlı ß-arrestin proteinini aktive eden bir şekil değişikliğini tetikler. Moleküler bir röle gibi, bilgi aşağıya doğru akar ve çeşitli bedensel süreçleri etkiler. Işık, koku ve tat mesajlarını bu şekilde görürüz, koklarız ve tadarız.
Hücre içinden GPCR aktivasyonundan elde edilen hedefli yanıtın bir sanatçı izlenimi. Kaynak: Kobayashi ve Kawakami ve diğerleri, 2023
GPCR'ler üzerinde etkili olan ilaçlar belirli bir hedef yol yerine birden fazla sinyal yolunu aktive ederse olumsuz yan etkiler ortaya çıkar. Bu nedenle ilaç geliştirme, hücrelerdeki spesifik moleküler sinyal yollarını aktive etmeye odaklanır. GPCR'yi hücre dışından ziyade hücre içinden aktive etmek, özgüllük elde etmenin bir yolu olabilir. Ancak şimdiye kadar, GPCR'lerin hücre dışı tarafından başlatılmadan sadece hücre içi tarafının doğrudan aktivasyonuna dair bir kanıt yoktu.
Tokyo Üniversitesi'nde profesör olan Osamu Nureki ve laboratuvarının başını çektiği bir araştırma ekibi, insan paratiroid hormonu tip 1 reseptörü (PTH1R) adı verilen kemik metabolizmasıyla ilgili bir GPCR'nin hücre dışı taraftan sinyal iletimi olmadan yeni bir reseptör aktivasyon modunu keşfetti.
Doktora öğrencisi ve çalışmanın yazarlarından Kazuhiro Kobayashi, "Moleküler mekanizmayı anlamak, en uygun ilaçları tasarlamamızı sağlayacaktır" diyor. Böyle bir ilaç "osteoporoz için umut verici bir tedavi" sunuyor.
Kobayashi, üniversite yıllarından beri hayvan modellerinde kemik oluşumu üzerine araştırmalar yürütüyor. "Osteoporoz için PTH1R'yi hedef alan tedaviler katı dozaj gerektiriyor, uygulama yolu kısıtlamaları var ve henüz daha iyi alternatifler yok" diyor. Bu durum, ekiplerini paratiroid hormon reseptörünü hedef alan daha iyi ilaç tasarım stratejileri aramaya yöneltti.
Yapı aracılığıyla işlevi anlamak için kriyo-elektron mikroskobu kullandılar ve bir mesaj molekülüne bağlı PTH1R ve G proteininin 3D yapısını ortaya çıkardılar. Ekip, reseptörün hücre içi bölgesine bağlanan ve doğrudan G proteini alt birimleriyle etkileşime giren PCO371 adlı peptit olmayan bir mesaj molekülü sentezledi. Başka bir deyişle, PCO371 hücreye girdikten sonra reseptörü aktive ediyor.
PCO371 bağlı PTH1R yapısı, PTH1R'nin hücre içi tarafını doğrudan ve kararlı bir şekilde modüle edebilir. PCO371 ß-arrestini değil sadece G proteinini aktive ettiği için yan etkilere neden olmaz. Bağlanma ve reseptör aktivasyon modunun bu özgüllüğü, onu şu anda oral idari ilaç ligandlarından yoksun olan PTH1R gibi B1 sınıfı GPCR'ler için potansiyel küçük molekül bazlı ilaçlar için uygun bir aday haline getirmektedir. Bu tür ilaçlar, spesifik moleküler yolaklar üzerinde etkili oldukları için hastalar üzerindeki yan etkileri ve yükleri azaltacaktır.
Bu araştırmadan elde edilen bulgular "obezite, ağrı, osteoporoz ve nörolojik bozukluklar gibi rahatsızlıklar için yeni ilaçlar geliştirilmesine" yardımcı olacaktır.
Araştırma Nature dergisinde yayınlandı.
SCHOOL OF SCIENCE, THE UNIVERSITY OF TOKYO-TOKYO ÜNİVERSİTESİ FEN BİLİMLERİ ENSTİTÜSÜ, 9 HAZİRAN 2023, SciTechDaily
Mustafa Tamer, 12.07.2023, Sonsuz Ark, Çeviri, Bilim ve Teknoloji, Aklın Merdivenleri
Referans: "Kazuhiro Kobayashi, Kouki Kawakami, Tsukasa Kusakizako, Atsuhiro Tomita, Michihiro Nishimura, Kazuhiro Sawada, Hiroyuki H. tarafından "Hücre içi agonist ile Sınıf B1 GPCR aktivasyonu" Okamoto, Suzune Hiratsuka, Gaku Nakamura, Riku Kuwabara, Hiroshi Noda, Hiroyasu Muramatsu, Masaru Shimizu, Tomohiko Taguchi, Asuka Inoue, Takeshi Murata ve Osamu Nureki, 7 Haziran 2023, Nature. DOI: 10.1038/s41586-023-06169-3
- Sonsuz Ark'ta yayınlanan yazılardan yazarları sorumludur.
- Sonsuz Ark linki verilerek kısmen alıntı yapılabilir.
- Sonsuz Ark yayınları Sonsuz Ark manifestosuna aykırı yayın yapan sitelerde yayınlanamaz.
- Sonsuz Ark Yayınlarının Kullanımına İlişkin Önemli Duyuru için lütfen tıklayınız.